Sono proteine essenziali per la formazione del coagulo. Dopo la produzione da parte del fegato, i fattori della coagulazione, che sono normalmente presenti nel sangue in forma inattiva, subiscono un processo di attivazione sequenziale denominato “a cascata”. Il modello di coagulazione a cascata è caratteristicamente rappresentato da due rami: la via estrinseca, che rappresenta la fase iniziale o innesco, attivata a seguito di un danno vascolare, e la via intrinseca, che ha la funzione di amplificare il processo d’iniziale attivazione. L’attività sinergica delle due vie, che si basano su differenti fattori della coagulazione, converge nella via comune, al fine di completare il processo di coagulazione. In condizioni normali, al termine della via comune della coagulazione, la molecola di fibrinogeno solubile subisce un processo di trasformazione in fibrina insolubile, che, dopo aver formato un fitto reticolo, viene stabilizzata in sede di danno vascolare dall’intervento del fattore XIII della coagulazione. Il reticolo di fibrina così stabilizzato, insieme ad altri elementi cellulari, soprattutto piastrine, forma un coagulo stabile. La barriera che si viene così a creare previene la fuoriuscita di altro sangue dal vaso e rimane in sede fino a completa cicatrizzazione della ferita. In condizioni normali, quando il coagulo ha finito la sua funzione, intervengono altri fattori del sistema della fibrinolisi che lo dissolvono e rimuovono.
Malgrado tutti i 20 fattori della coagulazione siano importanti per il corretto funzionamento della cascata coagulativa, 12 di essi sono essenziali. Questi 12 fattori hanno nomi specifici (vedi tabella) ma più conosciuti con il numero, ad esempio il fattore VIII. La mancanza parziale o completa ed il non coretto funzionamento di uno o più di questi fattori può determinare un sanguinamento eccessivo e generare disordini emostatici.
I deficit dei fattori della coagulazione possono essere acquisiti o ereditari, lievi, modesti o gravi, temporanei o congeniti. I deficit ereditari sono rari e coinvolgono solitamente solo un fattore, che può essere assente (in parte o completamente) o non funzionale. Le emofilie A (deficit di fattorem VIII) e B (deficit di fattore IX) sono le forme più comuni e gravi di disordini ereditari. Si tratta di deficit ereditari legati al cromosoma X e pertanto coinvolgono prevalentemente individui di sesso maschile (le donne sono di solito portatici asintomatiche). Gli altri deficit ereditari di fattori della coagulazione, non associate al cromosoma X, possono manifestarsi con la stessa frequenza nei due sessi.
La gravità dei sintomi di pazienti con un deficit ereditario dei fattori della coagulazione dipende dal tipo di fattore coinvolto, dalla quantità di fattore carente o dalla gravità della anomalia funzionale dello stesso. I sintomi sono molto variabili, e spaziano da piccole epistassi fino a emorragie ricorrenti in distretti critici, come articolazioni e muscoli. Se il paziente può non manifestare gravi problemi in seguito ad a piccoli traumi o ferite, interventi odontoiatrici, chirurgici o traumi possono innescare gravi episodi emorragici. I pazienti con deficit gravi possono manifestare i primi episodi emorragici molto precocemente; ad esempio un bambino con deficit di fattore VIII può sanguinare eccessivamente a seguito di interventi di appendicite o tonsille. D’altronde, pazienti con disordini lievi possono manifestare pochi sintomi e possono scoprire il proprio deficit in età adulta, a seguito di interventi chirurgici o traumi, o durante esami di laboratorio che comprendano PT e/o APTT.
I deficit acquisiti possono essere dovuti a patologie croniche, come epatopatie o cancro, a condizioni acute come la coagulazione intravascolare disseminata (CID, in cui i fattori della coagulazione sono consumati per attivazione/consumo.
La determinazione dei fattori della coagulazione è solitamente eseguita a seguito di risultati anomali del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o del tempo di protrombina (PT). Questi esami sono consigliati per lo screening iniziale per valutare il corretto funzionamento della cascata coagulativa. Il PT esamina essenzialmente anomalie della via estrinseca, il PT anomali della via intrinseca. Se uno o entrambi i test sono allungati, è necessario eseguire ulteriori esami per identificare tipo e natura dell’eventuale deficit di fattori della coagulazione. Esami funzionali (valutano l’attività del fattore) o quantitativi (antigenici, valutano la presenza del fattore) sono in grado di identificare con precisione quale o quali fattori sono coinvolti e la relativa gravità. Il dosaggio antigenico del fattore non è disponibile ne utile per tutti i fattori.
Esami aggiuntivi possono essere eseguiti, soprattutto in presenza di deficit multipli, per ricercare eventuali malattie che possono aver causato un deficit acquisito. In presenza di un deficit ereditario dei fattori della coagulazione, è necessario studiare altri membri della famiglia, sia per confermare la diagnosi sul paziente, sia per identificare eventuali altri portatori, magari anche in forma asintomatica o meno grave, dell’anomalia.
Talora la determinazione dei fattori della coagulazione in pazienti con un deficit noto può essere eseguita per controllare l’entità del deficit e l’efficacia della terapia. In presenza di deficit acquisiti, la determinazione dei fattori della coagulazione può essere eseguita per stabilire il peggioramento o il miglioramento della situazione a seguito del trattamento della patologia di base.
La determinazione dei fattori della coagulazione può essere prescritta in presenza di risultati allungati di APTT e/o PT o in pazienti che manifestino gravi episodi emorragici. In alcune circostanze, l’esame può essere richiesto in pazienti con patologie acquisite che potrebbero determinare emorragia, come la CID, eclampsia gravidica, patologie epatiche, sospetta presenza di inibitori o deficit di vitamina K.
Il dosaggio dei fattori della coagulazione può essere eseguito a seguito di un sospetto clinico di deficit, soprattutto in pazienti con episodi emorragici comparsi in giovane età o con familiarità per questa patologia.
Per stabilire la natura e/o la gravità del deficit può essere possibile eseguire sia il dosaggio funzionale del fattore (attività), sia quello quantitativo (antigenico). Può essere opportuno ripetere il dosaggio ogni qualvolta un paziente con deficit noto si sottoponga a cure dentarie o procedure chirurgiche, manifesti una grave emorragia o non risponda alla terapia.
Una ridotta concentrazione o attività di uno o più fattori della coagulazione si associa generalmente ad una diminuita capacità emostatica. Malgrado ogni fattore della coagulazione deve essere presente in quantità sufficiente a garantire la normale formazione del coagulo, il minimo livello emostatico è molto differente. I risultati sono solitamente riportati in percentuale rispetto ad un intervallo di riferimento prestabilito (generalmente normalizzato al 100%); ad esempio, il dosaggio del fattore VIII della coagulazione può essere espresso come 60%.
Il dosaggio mirato dei fattori della coagulazione è secondario ai risultati dei test di screening iniziali, cioè l’APTT (via intrinseca) ed il PT (via estrinseca):
• Se l’APTT è allungato ed il PT è normale, la causa più frequente è un deficit di fattori della via intrinseca (fattori VIII, IX, XI, XII), del fattore di von Willebrand o di fattori della fase di contatto.
• Se l’APTT è nomale ed il PT allungato, la causa più frequente può essere un deficit di fattori della via estrinseca (fattore VII).
• Se APTT e PT sono entrambi allungati, la causa più comune è un deficit multiplo o un deficit di fattori della via comune (fattori I, II, X e V).
Attività o concentrazione elevata dei fattori della coagulazione può essere osservata in alcune gravi patologie, stress o infiammazione. Queste alterazioni non sono generalmente associate a particolari patologie, anche se in alcuni casi potrebbero contribuire ad aumentare il rischio di trombosi, soprattutto nel caso di aumenti del fibrinogeno e del fattore VIII della coagulazione.
Una normale concentrazione o attività dei fattori della coagulazione riflettono una funzione emostatica normale. Se la concentrazione del fattore è normale, mentre l’attività è ridotta, si è generalmente in presenza di un deficit funzionale (qualitativo). Una ridotta attività in presenza di una concentrazione pressoché normale può anche riflettere la presenza di un inibitore.La presenza di ridotta attività o concentrazione di più di un fattore della coagulazione riflette solitamente una condizione acquisita.
La concentrazione di più fattori della coagulazione può essere diminuita a seguito di CID, patologie del fegato, cancro, inoculazione di veleno di alcuni serpenti (raramente alle nostre latitudini), deficit di vitamina K, ingestione accidentale o terapia con farmaci anticoagulanti orali, sviluppo di inibitori.
Il deficit di fattori della coagulazione, sia esso ereditario o acquisito, può essere corretto con la somministrazione del o dei specifici fattori carenti. Ciò può essere fatto mediante somministrazione di plasma fresco di soggetti sani contenente tutti i fattori della coagulazione, con crioprecipitati che contengono concentrazioni molto elevate dei fattori della coagulazione, con soluzioni contenenti solo il fattore carente. In alcuni casi può essere opportuno somministrare farmaci come la desmopressina (DDAVP), in grado di aumentare l’attività di alcuni fattori della coagulazione, soprattutto il fattore di von Willebrand ed il VIII. Quest’ultima opportunità può essere sfruttata come misura temporaria e preventiva, durante un episodio emorragico o come profilassi in pazienti con deficit noto che si devono sottoporre a cure dentarie o interventi chirurgici.
Prima di eseguire la determinazione dei fattori della coagulazione è necessario seguire norme accurate per il prelievo ed il trattamento del campione. Quasi tutti i fattori sono molto labili, il che significa che un trattamento scorretto del campione può determinare una progressiva diminuzione di attività e/o concentrazione nel tempo.
PT
Il tempo di protrombina (PT) misura il tempo necessario per la formazione di un coagulo in un campione di sangue o plasma. Normalmente, nell’organismo il processo della coagulazione richiede una serie di reazioni sequenziali. Uno dei passaggi finali è la conversione dalla protrombina in trombina. La protrombina è uno dei fattori della coagulazione prodotti dal fegato. Il PT valuta la funzione di questi fattori e la capacità di formare il coagulo in un tempo idoneo. Il tempo di protrombina è generalmente misurato in secondi ed il valore è confrontato con quello ottenuto in soggetti sani. I valori normali possono variare perché i reagenti utilizzati per eseguire il test, sono diversi fra i diversi laboratori e possono variare nel tempo anche nello stesso laboratorio. Uno specifico comitato dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha introdotto e raccomandato l’utilizzo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) per standardizzare in tutto il mondo, i risultati del test in soggetti in terapia con farmaci anticoagulanti orali (ad es. il Coumadin). L’INR è un calcolo matematico che corregge le variazioni dovute ai diversi reagenti utilizzati per eseguire il PT e consente una maggiore confrontabilità di risultati tra i vari laboratori. La maggior parte dei laboratori riporta ora i risultati del PT sia in secondi, sia in INR. Tuttavia, sarebbe consigliabile non utilizzare i risultati del PT espressi in INR in pazienti che non assumono farmaci anticoagulanti orali.
Poiché l’esame valuta la capacità del sangue di coagulare, il PT in secondi e l’INR (PT/INR) possono essere usati per approfondire problemi emorragici o coagulativi. L’utilizzo più comune è il monitoraggio dell’efficacia della terapia con farmaci anticoagulanti orali come il warfarin ( Coumadin). Questi farmaci anticoagulanti riducono la formazione di coaguli di sangue. Essi sono prescritti a lungo termine in pazienti che abbiano manifestato episodi ricorrenti di anomala formazione di coaguli, comprendendo pazienti che abbiano avuto tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare), infarto miocardico, ictus. La terapia anticoagulante orale può essere utilizzata come misura profilattica in pazienti con fibrillazione atriale, in pazienti che abbiano subito interventi di cardiochirurgia, in portatori di valvole cardiache artificiali o biologiche e, per brevi periodi, in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, soprattutto ortopedici (protesi d’anca o di ginocchio). I farmaci anticoagulanti devono essere accuratamente monitorati per mantenere un equilibrio tra l’effetto preventivo sulla formazione dei coaguli ed il rischio di emorragie.
Se si assume un farmaco anticoagulante orale, il medico controllerà regolarmente il PT/INR per verificare l’efficacia della prescrizione e se il valore di PT del paziente è nell’ambito dello specifico intervallo terapeutico. Non esiste una frequenza prestabilita per effettuare l’esame. Il medico prescriverà il test con una frequenza tale da garantire che il farmaco stia producendo l’effetto desiderato, cioè l’allungamento del tempo di coagulazione fino ad un livello terapeutico senza esporre il paziente a rischi eccessivi di sanguinamenti o ematomi. L’esame del PT può essere prescritto a pazienti che non assumono anticoagulanti orali per valutare la presenza di deficit di fattori della coagulazione che predispongano ad emorragia o per valutare la capacità emostatica prima di effettuare interventi chirurgici.
Nota: Un intervallo di riferimento univoco non é disponibile per questa analisi. Infatti i valori di riferimento possono differire tra laboratori poiché dipendono da molti fattori, tra i quali l’età del paziente, il sesso, la popolazione di riferimento, i metodi analitici. Il referto di ciascun laboratorio dovrebbe fornire intervalli di riferimento specifici per ogni analita. Lab Test On Line raccomanda vivamente di discutere sempre i risultati delle analisi con il proprio medico. Per maggiori informazioni sugli intervalli di riferimento vi suggeriamo di leggere questo approfondimento Nel caso del PT, i risultati dell’esame dipendono dal metodo usato; i risultati sono espressi in secondi o in INR e confrontati con un intervallo di riferimento dedotto da persone sane. La maggior parte dei laboratori fornisce risultati del PT sotto forma di INR. Pazienti che assumono terapia anticoagulante orale dovrebbero mantenere un valore di INR compreso nello specifico ambito terapeutico che varia in funzione della patologia e del paziente stesso.
Il medico utilizza il risultato del PT (PT/INR) per aggiustare la terapia al fine di ottenere un valore nell’ambito dello specifico intervallo terapeutico. Un tempo di protrombina allungato significa che il sangue impiega più tempo a formare un coagulo. Se non si assumono farmaci anticoagulanti ed il risultato del PT è allungato, potrebbero essere necessari altri esami per identificare la causa.
Alcune sostanze, come gli alcolici, possono influenzare il risultato del PT/INR. Alcuni farmaci, tra i quali gli antibiotici, possono aumentare il valore del PT/INR. Altri farmaci, tra i quali barbiturici, contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva e vitamina K (quest’ultima sia sottoforma di complesso multivitaminico, sia presente nel cibo) possono diminuire il PT. Anche alcuni alimenti (ad esempio fegato, verdure a foglia larga, tè verde, broccoli, ceci, cavoli, rape, derivati della soia, kiwi) contengono molta vitamina K e possono quindi alterare l’effetto dei farmaci anticoagulanti orali e quindi influenzare i risultati del PT. E’ necessario che il medico sia costantemente informato sulle variazioni di farmaci e dieta del paziente in terapia anticoagulante orale, in modo tale da poter interpretare ed utilizzare correttamente i risultati del PT/INR.
APTT
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT, talora abbreviato anche in PTT) esprime una misura della funzionalità delle vie intrinseca e comune della cascata coagulativa. La cascata della coagulazione è finalizzata alla produzione di coaguli per tamponare una lesione nei vasi, arrestare l’emorragia e consentire al tessuto di rimarginarsi e cicatrizzare. La cascata della coagulazione è costituita dai fattori della coagulazione. Si tratta di una serie di proteine che vengono attivate in sequenza a partire dal fattore VII, il quale, dopo associazione al fattore tessutale liberato dalle cellule endoteliali a seguito del danno vascolare, innesca la via estrinseca della coagulazione. Il complesso formato da Fattore VII-Fattore tessutale attiva sia la via comune, sia la via intrinseca della coagulazione. Mentre la via estrinseca funge da innesco per la cascata della coagulazione, la via intrinseca ha la funzione sostenere ed amplificare il processo, convergendo anch’essa nell’attivazione della via comune. Al termine della via comune, l’azione sinergica di via estrinseca ed intrinseca porta alla formazione di un coagulo stabile. Quando inizia un’emorragia a seguito di una lesione, tutte le tre vie della coagulazione devono funzionare efficacemente per garantire una valida emostasi.
Ogni componente della cascata coagulativa deve essere presente in quantità idonea e funzionare efficacemente per assicurare la formazione di un coagulo valido e stabile. In presenza di carenze ereditarie o acquisite di uno o più fattori della coagulazione, o se i fattori non funzionano adeguatamente, può formarsi un coagulo anomalo e può manifestarsi la tendenza ad eccessiva emorragia o trombosi.
In sintesi, l’APTT misura il tempo (in secondi) necessario alla formazione di un coagulo a seguito dell’aggiunta di opportuni reattivi al plasma (la parte liquida del sangue) del paziente in una cuvetta di reazione.
L’APTT viene solitamente richiesto in presenza di emorragie o, più raramente, trombosi apparentemente inspiegabili. Con il PT (il quale valuta le vie estrinseca e comune della cascata coagulativa), l’APTT è generalmente richiesto come esame iniziale per identificare la causa di episodi inspiegabili di emorragia o, più raramente, di trombosi. Può essere richiesto come screening in soggetti con episodi di trombosi per valutare la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi. Malgrado non via sia un accordo unanime sulla predittività e sull’efficacia costo-beneficio, APTT e PT possono essere talora richiesti durante lo screening preoperatorio per valutare il rischio emorragico.
L’APTT è anche usato per il monitoraggio della terapia anticoagulante con eparina standard, e talora per valutare l’effetto di terapie anticoagulanti alternative con irudina e argatroban. Questi farmaci sono utilizzati come sostituti dell’eparina in pazienti con trombocitopenia eparina-indotta, rara ma grave complicanza della terapia eparinica caratterizzata da aumentato turnover piastrinico (sviluppo di auto-anticorpi antipiastrine) a seguito di reazione crociata tra il farmaco ed una proteina della membrana piastrinica.
In presenza di valori allungati dell’APTT, qualora sia possibile escludere contaminazione eparinica o variabili preanalitiche (prelievo difficile, campione coagulato, anticoagulante sbagliato), è consigliabile eseguire un test di miscela per distinguere tra deficit di fattori della coagulazione e presenza di auto-anticorpi (inibitori o anticorpi-antifosfolipidi). Questo esame prevede di mescolare in uguali quantità il plasma del paziente ed un pool di plasmi ottenuti da soggetti normali (nei quali si sia preventivamente accertata l’assenza di carenze fattoriali o auto-anticorpi). Se il plasma del paziente presenta qualche carenza fattoriale, il valore dell’APTT deve proporzionalmente “correggersi” (accorciarsi), poiché il pool di plasmi normali compensa la carenza del plasma del paziente. In questo caso, è necessario ricorrere ad ulteriori esami di approfondimento per identificare con precisioneil deficit fattoriale. Se, dopo il test di miscela, il valore permane allungato, l’ipotesi più probabile è la presenza di auto-anticorpi specifici o aspecifici (inibitori o anticorpi antifosfolipidi). In questo secondo caso, si procederà con idonei test di approfondimento per valutare la natura dell’eventuale inibitore (il fattore contro cui è diretto) o la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.
L’APTT può essere richiesto, con altri esami come PT, in presenza di episodi di emorragia prolungata o inspiegabile, in pazienti con sospetto di coagulazione intravascolare disseminata (CID), condizione caratterizzata da trombosi disseminata e grave emorragia per progressivo consumo dei fattori della coagulazione, in presenza di malattie epatiche croniche (insufficienza epatica) e talora in pazienti con tromboembolismo venoso o aborti ricorrenti, come test di screening per valutare la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.
Può essere anche prescritto come parte dello screening preparatorio per valutare il rischio emorragico del paziente, soprattutto in previsione di interventi chirurgici con elevato rischio di sanguinamento, in pazienti con una storia clinica personale o familiare positiva per episodi di emorragia (epistassi frequenti, sanguinamento gengivale, ematomi), che possano far sospettare la presenza di deficit ereditari o acquisiti di fattori della coagulazione o inibitori.
In pazienti con terapia anticoagulante con eparina standard per via parenterale (eparina sodica) o sottocute (eparina calcica), l’APTT è ordinato ad intervalli regolari per monitorare ed aggiustare l’effetto della terapia, prevenendo eventuali condizioni di sovra o sotto-dosaggio del farmaco. Quando al paziente in terapia con eparina è embricata la terapia con farmaci anticoagulanti orali (warfarina o acenocumarolo), APTT e PT possono essere richiesti in contemporanea, fino a che il paziente non ha raggiunto la stabilizzazione della terapia anticoagulante orale e l’eparina viene sospesa.
Malgrado un normale valore di APTT rifletta solitamente una normale funzione emostatica, possano essere comunque presenti lievi carenze fattoriali. In linea di massima una carenza di fattori della via intrinseca non determina allungamenti dell’APTT fino a che l’attività del fattore non scende al di sotto del 40-30%. Nondimeno, tale limite può variare considerevolmente da laboratorio a laboratorio e dipende principalmente dal tipo di reattivo utilizzato per la determinazione dell’APTT. In presenza di valori di APTT normali non è nemmeno possibile escludere la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi, soprattutto di tipo lupico (Lupus Anticoagulant); anche in questo caso, il tipo di reattivo utilizzato per la determinazione dell’APTT influenza la sensibilità del test. Pertanto, nel sospetto di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi è necessario utilizzare test specifici.
Valori allungati di APTT riflettono un ritardo di coagulazione del plasma in vitro e/o in vivo, a causa dei numerosi motivi descritti in precedenza. Spesso l’allungamento è imputabile ad una carenza fattoriale o ad inibitori specifici o aspecifici che modificano il normale funzionamento della cascata emostatica. Le carenze fattoriali possono essere di natura congenita o acquisita. Il corretto funzionamento di alcuni fattori della coagulazione dipende dalla presenza di vitamina K. Alterazioni della funzionalità epatica o deficit di vitamina K (ridotto apporto dietetico, assunzione di coumarinici, colostasi), sono una causa frequente di carenze dei cosiddetti fattori dipendenti dalla vitamina K (fattori II, VII, IX e X). Le carenze congenite dei fattori della coagulazione possono coinvolgere sia la quantità che la funzione del fattore coinvolto.
Gli inibitori sono anticorpi che si legano specificamente a fattori della coagulazione, come il fattore VIII e IX, o possono essere anticorpi aspecifici, come gli anticorpi antifosfolipidi e/o di tipo lupico, che reagiscono con fosfolipidi piastrinici. Poiché i fosfolipidi sono componenti essenziali della cascata coagulativa inclusi nei reattivi per la determinazione dell’APTT, la presenza di questi anticorpi può determinare un allungamento del tempo di coagulazione, malgrado si associno clinicamente a trombosi e non ad emorragia.
La presenza di eparina determina un allungamento dell’APTT, qualora sia utilizzata in terapia o contamini il campione. L’eparina è somministrata per via parenterale (endovenosa) o sottocutanea nella prevenzione o nella terapia del tromboembolismo venoso. La somministrazione di eparina non frazionata (standard) può richiedere un monitoraggio di laboratorio per evitare sovra dosaggio (eccessivo rischio emorragico) o sottodosaggio (inefficacia terapeutica con rischio di episodi trombotici). L’APTT può essere pertanto richiesto per il monitoraggio della terapia con eparina standard o con farmaci analoghi (irudina o argatroban). La terapia con eparina a basso peso molecolare non richiede solitamente monitoraggio. In particolari situazioni (inefficacia clinica, pazienti con insufficienza renale), può essere indicato il monitoraggio della terapia con eparina a basso peso molecolare; in queste circostanze l’APTT ha scarso significato ed è preferibile ricorrere al dosaggio del fattore X attivato, disponibile tuttavia solamente in alcuni laboratori di riferimento.
Un valore accorciato dell’APTT può essere riscontrato in presenza di elevate concentrazioni di fattore VIII. Ciò può accadere soprattutto in pazienti con reazioni infiammatorie, traumi o condizioni flogistiche. Si tratta generalmente di situazioni temporanee, che non richiedono il monitoraggio mediante APTT, poiché al risolversi della patologia l’APTT ritorna contestualmente nei limiti dell’intervallo di riferimento. Nondimeno, valori permanentemente accorciati di APTT, e quindi non direttamente riconducibili a contestuali situazioni infiammatorie, potrebbero rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per tromboembolismo venoso.
Valori falsamente allungati (o accorciati) di APTT potrebbero essere imputabili a:
• Problemi preanalitici, tra i quali:
• Campioni scarsi ed insufficienti (allungamento), in cui il rapporto tra anticoagulante e sangue nella provetta non è rispettato.
• Pazienti con valori diminuiti o aumentati di ematocrito.
• Contaminazione eparinica (allungamento). E’ la situazione più frequente, soprattutto qualora il campione sia prelevato da dispositivi di infusione permanenti o semipermanenti (soprattutto cateteri) trattati con eparina per mantenerne la pervietà.
• Campioni coagulati per attivazione (accorciamento) o consumo (allungamento) dei fattori della coagulazione.
Inibitori aspecifici, come il Lupus Anticoagulant (LA). In presenza di LA, l’allungamento dell’APTT o di test da esso derivati non è correggibile completamente mediante il test di miscela con un plasma normale, ma aggiungendo un eccesso di fosfolipidi alla miscela di reazione.
• Un inibitore specifico.
Malgrado sia un evenienza rara, alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi che neutralizzano l’attività di alcuni fattori della coagulazione, soprattutto i fattori VIII e IX. Gli inibitori si sviluppano generalmente in pazienti con gravi carenze congenite dei suddetti fattori in terapia sostitutiva (ad esempio, nel caso di pazienti con emofilia A è somministrato il fattore VIII) e, molto più raramente, in pazienti non emofilici in associazione a patologie autoimmuni sistemiche, in gravidanza o spontaneamente. Anche in questi casi, la presenza di inibitori specifici determina un allungamento dell’APTT che non è completamente corretto dal test di miscela con plasma normale.
Terapia anticoagulante con eparina standard (solitamente l’intervallo terapeutico dell’APTT è compreso da 1.5 a 2.5 volte il valore di base del paziente).
Warfarina ed altri farmaci coumarinici. Malgrado l’APTT non sia utilizzato per il monitoraggio della terapia con questi farmaci, il suo valore può essere aumentato.
Qualora sia stata instaurata terapia eparinica, l’identificazione della causa precisa di un valore allungato di APTT è molto complessa. In pazienti con trombosi o emorragie inspiegabili è sovente richiesto l’APTT, assieme ad altre analisi per valutare il rischio trombotico o emorragico, prima di iniziare la terapia idonea al caso in questione. Se ciò non è possibile, è meglio rimandare la valutazione diagnostica del paziente alla risoluzione della patologia.
Altri esami che possono essere richiesti in associazione all’APTT sono: conta piastrinica (esame da richiedere sempre in pazienti in terapia eparinica per identificare tempestivamente l’eventuale sviluppo di trombocitipenia eparina-indotta), test di trombina (può essere di ausilio nel valutare una eventuale contaminazione eparinica) e fibrinogeno, che può essere utile per escludere l’ipofibrinogenemia quale causa potenziale di un allungamento dell’APTT.
D-DIMERO
Un risultato del D-dimero superiore all’intervallo di riferimento indica la presenza di prodotti di degradazione della fibrina nel sangue in eccesso. Esso riflette pertanto un’elevata formazione e degradazione di coaguli (trombi) nei vasi, senza fornire però indicazioni specifiche sulla sede o sulla causa. Valori elevati di D-dimero possono riflettere la presenza di tromboembolismo venoso o CID, ma possono essere anche secondari ad interventi chirurgici, traumi o infezioni. Concentrazioni elevate si riscontrano frequentemente in gravidanza ed in pazienti con gravi malattie del fegato, eclampsia ed altri problemi ostetrici, patologie cardiache e neoplasie.
Un valore normale del D-dimero solitamente esclude situazioni, acute o croniche, caratterizzate da aumentata formazione e lisi di coaguli nei vasi. C’è un accordo di massima sull’evidenza che un valore non-diagnostico di D-dimero abbia maggior validità ed efficienza diagnostica quando eseguito su pazienti a basso rischio di patologie trombotiche. L’esame è infatti di maggior ausilio diagnostico per escludere la trombosi quale causa dei sintomi.
La misurazione del D-dimero è raccomandata come esame ausiliario, non dirimente. Pertanto, il suo risultato non deve essere utilizzato come unico parametro per formulare una diagnosi di certezza. Sia concentrazioni elevate, sia non-diagnostiche, richiedono un follow-up del paziente e possono suggerire la richiedesta di altri esami più specifici.
Terapie antitrombotiche e/o anticoagulanti possono talora determinare falsi negativi nella determinazione del D-dimero, così come la terapia fibrinolitica può causare considerevoli aumenti della sua concentrazione. Sono oggi disponibili molti metodi per la misurazione del D-dimero nel sangue e nel plasma. La maggior parte dei metodi che produce risultati quantitativi è di pertinenza ospedaliera, mentre sono disponibili metodi qualitativi o semiquantitativi rapidi che possono essere utilizzati al letto del paziente, anche al di fuori dell’ambito ospedaliero.
La concentrazione del D-dimero può aumentare in alcune situazioni fisiologiche, come in gravidanza o in età avanzata. Occasionalmente falsi positive possono essere osservati misurando il D-dimero con alcune tecniche di laboratorio, in presenza di fattori reumatoidi, soprattutto in pazienti con artrite reumatoide. Interferenze nell’analisi possono essere determinate da campioni di pazienti non a digiuno o contenenti elevati valori di trigliceridi ed i seguito a procedure di prelevamento scorrette o non idonee (soprattutto in presenza di campioni emolitici).
FIBRINOGENO
Il fibrinogeno è un fattore della coagulazione, proteina essenziale nella formazione del coagulo. È prodotto dal fegato ed è rilasciato nel sangue, assieme ad altri 20 fattori della coagulazione. Normalmente, quando si verifica una lesione di tessuti o vasi ematici, s’innesca un processo di attivazione sequenziale (a cascata) dei fattori della coagulazione. In condizioni normali, al termine della cascata coagulativa, la molecola di fibrinogeno solubile è convertita in fibrina insolubile, la quale, dopo aver formato un fitto reticolo, viene stabilizzata nella sede della lesione dall’intervento del fattore XIII della coagulazione. Il reticolo di fibrina così stabilizzato, con altri elementi cellulari, soprattutto piastrine, forma un coagulo stabile. La barriera così creata previene la fuoriuscita di altro sangue dal vaso e rimane in sede fino a completa cicatrizzazione della ferita.
Il fibrinogeno fa parte dei fattori o proteine della fase acuta. Ciò implica che la concentrazione di fibrinogeno può aumentare rapidamente in tutte le condizioni infiammatorie o traumatiche.
Il fibrinogeno è solitamente prescritto con altri esami di laboratorio. Questo esame consente di valutare la capacità coagulativa del sangue. Il fibrinogeno può essere d’aiuto nell’approfondimento diagnostico in presenza di valori allungati del tempo di protrombina (PT) e/o del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), in soggetti con episodi emorragici prolungati o inspiegabili. L’esame può essere anche richiesto come ausilio diagnostico nella coagulazione intravascolare disseminata (CID), in associazione a PT, APTT, conta piastrinica e D-dimero. Occasionalmente il dosaggio del fibrinogeno può essere d’ausilio per monitorare il grado di progressione di alcune malattie croniche (ad esempio le malattie del fegato) o la risposta alla terapia in corso di gravi patologie acquisite (ad esempio la CID).
Il fibrinogeno può essere talora richiesto con altri indicatori, quali la proteina C-Reattiva (PCR), per meglio valutare il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. La determinazione del fibrinogeno a questo scopo non ha raggiunto un consenso unanime, sia perché non è definitivamente accertata la sua associazione alle malattie cardiovascolari, sia perché non esiste una terapia efficace per ridurne la concentrazione. Ciononostante, alcuni medici ritengono che il dosaggio del fibrinogeno possa provvedere informazioni aggiuntive per trattare in maniera più aggressiva soggetti che presentino altri importanti fattori di rischio modificabili dalla terapia (ad esempio colesterolo totale, colesterolo-LDL ed HDL).
La determinazione del fibrinogeno può essere richiesta in pazienti con episodi di emorragia inspiegabile o prolungata od in presenza di valori allungati di PT e/o APTT. Il test può essere altresì richiesto in presenza di sintomi di CID, oppure nel monitoraggio della terapia della CID.
Il dosaggio del fibrinogeno può anche essere richiesto in associazione ad altri fattori della coagulazione nel sospetto di un deficit qualitativo o quantitativo ereditario, o per controllare nel tempo la funzionalità emostatica di un paziente con una patologia emostatica acquisita (ad esempio l’uremia).
In alcune circostanze il dosaggio del fibrinogeno può essere prescritto in associazione ad altri esami per valutare il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari.
I livelli di fibrinogeno riflettono la capacità e l’attività emostatica dell’organismo. Livelli ridotti di fibrinogeno possono ridurre la capacità di formare un coagulo stabile. La persistente presenza di livelli ridotti di fibrinogeno può essere imputabile ad un deficit di produzione ereditario, come nella afibrinogenemia ereditaria, oppure a condizioni acquisite come l’insufficienza epatica o la malnutrizione (ipofibrinogenemia). La riduzione acuta del fibrinogeno è spesso dovuta ad un aumentato consumo, come accade nella coagulazione intravascolare disseminata (CID) e, più raramente, nel corso di alcune neoplasie in fase avanzata. In queste situazioni si verifica inizialmente un largo consumo di fattori della coagulazione, con anomala formazione di coaguli (trombi), cui segue la comparsa di sanguinamento per la progressiva diminuzione dei livelli. In casi rarissimi (iperfibrinogenolisi primitiva), le proteine del sistema fibrinolitico, normalmente deputato alla degradazione del coagulo stabilizzato, possono ridurre i livelli di fibrinogeno degradandolo direttamente o lisando troppo velocemente la fibrina.
Pur in presenza di anomalie qualitative del fibrinogeno è talora possibile ottenere con alcuni metodi di laboratorio valori normali, i quali solitamente riflettono una normale coagulazione. Si tratta di una condizione molto rara, caratterizzata dalla produzione di molecole anomale di fibrinogeno (disfibrinogenemia). Ciò è generalmente dovuto ad un rara mutazione ereditaria a carico del gene del fibrinogeno, che determina la produzione di una proteina anomala. In presenza di segni clinici indicativi di anomalie qualitative del fibrinogeno, è indicata l’esecuzione di altri esami di approfondimento diagnostico (valutazione del fibrinogeno immunologico) per meglio caratterizzare la natura del difetto.
Il fibrinogeno è una proteina della fase acuta: ciò significa che la sua concentrazione può aumentare sensibilmente in condizioni di flogosi o danno tissutale. Concentrazioni elevate di fibrinogeno non sono un riscontro specifico, non forniscono informazioni relative alla causa o alla localizzazione della patologia. I medici spesso non richiedono il dosaggio del fibrinogeno in queste situazioni, proprio perché si aspettano di trovare livelli aumentati. Generalmente questi incrementi sono temporanei e ritornano ai livelli di base dopo che la patologia si è risolta. Livelli elevati possono essere riscontrati in corso di:
• Infezioni acute
• Neoplasie in generale
• Patologie cardiovascolari ed infarto del miocardio
• CID cronica (in questo caso il fibrinogeno può essere richiesto come monitoraggio)
• Malattie infiammatorie (come l’artrite reumatoide e le glomerulonefriti)
• Ictus
• Traumi
Aumentati livelli di fibrinogeno sono associati ad un lieve/modesto aumento del rischio di trombosi in pazienti con malattie cardiovascolari. Per questa ragione il dosaggio del fibrinogeno è spesso richiesto in associazione ad altri indicatori di rischio cardiovascolare.
Trasfusioni di sangue recenti possono influenzare i risultati del dosaggio del fibrinogeno. L’assunzione di alcuni farmaci può diminuire i livelli di fibrinogeno: steroidi anabolizzanti, androgeni, streptokinasi, urokinasi ed alcuni farmaci antiepilettici. Aumenti modesti del fibrinogeno si possono talora osservare durante la gravidanza, nei fumatori e in soggetti che assumono contraccettivi orali o estrogeni
La disfibrinogenemia è una rara patologia della coagulazione causata da una mutazione nel gene del fibrinogeno. Ciò provoca la formazione di una molecola anomala di fibrinogeno, in grado cioè di resistere maggiormente alla degradazione dopo l’avvenuta trasformazione in fibrina. La disfibrinogenemia può associarsi ad episodi di tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). PT, APTT e tempo di trombina sono esami di valido ausilio nello screening di questa patologia, per la cui diagnosi di certezza sono però necessari specifici esami ematochimici. Pazienti affetti da deficit di fibrinogeno o disfibrinogenemia possono talora presentare difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite.