Le malattie mendeliane (monogeniche) sono un gruppo di malattie che dipendono dal difetto di un singolo gene. Definite “malattie rare”, hanno una incidenza molto bassa se prese singolarmente, ma se considerate nel loro insieme colpiscono una porzione significativa della popolazione. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), esistono circa 8.000 malattie monogeniche diverse delle quali 1.100 recessiveovvero quelle in cui i genitori devono essere entrambi portatori sani del medesimo difetto sullo stesso gene per trasmettere la malattia ai figli. Oggi 2-3 neonati su 100 sono affetti da una malattia congenita, di questi 1 su 200/300 è affetto da una malattia monogenica recessiva. Nei Paesi sviluppati queste malattie sono responsabili del 18% dei ricoveri pediatrici e del 20% della mortalità infantile. Per queste malattie non c’è possibilità di guarigione e per alcune sono previste cure che migliorano la qualità della vita di chi ne è colpito. Non essendo ancora possibile intervenire modificando la genetica di un individuo, la strada da intraprendere è quella della prevenzione. Ogni individuo risulta portatore sano di almeno 3-5 mutazioni genetiche recessive, di cui alcune molto frequenti come la fibrosi cistica (presente ogni 25 persone) o l’atrofia muscolare spinale (presente ogni 50 persone), ma ne è inconsapevole perché questo stato non comporta solitamente sintomi particolari. Quando entrambi i partner sono portatori della medesima malattia esiste una probabilità del 25% che il figlio non risulti portatore, del 50% che sia portatore sano come i genitori e del 25% che sia malato. Il matching geneticosi basa sulle più recenti tecnologie di sequenziamento genetico (Next Generation Sequencing), che permettono di indagare con un solo esame un ampio spettro di geni per individuare eventuali mutazioni. Dall’analisi di un normale campione di sangue è possibile estrarre il DNA genomico delle persone interessate dal quale si ottengono una serie di informazioni sul loro patrimonio genetico che permettono l’identificazione di centinaia di geni e delle varianti presenti su ognuno di essi responsabili di moltissime malattie recessive gravi. Molte di queste varianti sono innocue, mentre alcune sono classificate come patogenetiche. Con l’ausilio di un particolare software e con la supervisione di un esperto in genetica medica, è possibile filtrare le varianti patogenetiche presenti sullo stesso gene in entrambi i genitori biologici. Le conoscenze delle varianti genetiche che causano una malattia in questi geni sono incomplete ad oggi. Per questo motivo, il test non può escludere completamente l’insorgenza di una malattia, ma può drasticamente ridurre il rischio di trasmissione ai figli. L’esperienza del genetista è fondamentale nell’interpretazioni dei risultati e nella valutazione delle varianti individuate. Tranne indicazioni diverse, viene fornito un risultato dove saranno riportati unicamente i geni in cui i due partner presentano varianti patologiche e che hanno quindi un rischio accresciuto di avere figli con malattie malattie genetiche gravi. Con il test di compatibilità il risultato è sorprendente: se non troviamo nessuna “compatibilità genetica” è possibile arrivare a ridurre la possibilità di trasmissione di malattie genetiche recessive ai figli da 1 su 200 a 1 su 10’000 circa. Il test viene particolarmente consigliato nel caso di coppie di consanguinei o appartenenti a gruppi con basso rimescolamento genetico (es. isolani) o per tutti i pazienti che presentino antecedenti famigliari per qualche malattia genetica ma il test potrebbe essere proposto a tutte le coppie che stanno per affrontare un trattamento di procreazione medico-assistita (PMA). La United Kingdom’s Human Genetics Commission ha dichiarato di non aver trovato alcun motivo sociale, etico o legale per non doverlo consigliarein generale a tutti gli individui adulti che si apprestano a pianificare una famiglia e che desiderano abbassare il loro rischio genetico riproduttivo. Qualora risultasse una compatibilità genetica per una determinata malattia è possibile effettuare un trattamento di fecondazione in vitro (Fivet o Icsi) con diagnosi genetica preimpianto (PGD) degli embrioni, trasferendo in utero solo gli embrioni privi del gene malato. Indicazione assoluta al matching genetico trova riscontro per i cicli di riproduzione assistita con donazione di seme o di ovuli (PMA eterologa). Il test viene effettuato solo al membro della coppia che utilizza i propri gameti (ovociti o spermatozoi) confrontando il proprio DNA con quello del donatore o della donatrice. In questo caso, infatti, se si dovesse presentare il caso di “compatibilità” per una malattia genetica, la scelta è molto semplice e indolore: trovare un altro donatore o donatrice non portatori della stessa mutazione genetica. Da non dimenticare che ancora oggi guarire da una malattia genetica non è possibile ma è possibile prevenirla.
Innovations in assisted reproductive technologies: impact on contemporary donor egg practice and future advances.
Christianson MS, Bellver J.Fertil Steril. 2018 Nov
Ethical problems with ethnic matching in gamete donation. Maung HH.J Med Ethics. 2018 Dec 8.
Carrier Screening is a Deficient Strategy for Determining Sperm Donor Eligibility and Reducing Risk of Disease in Recipient Children (From: Silver AJ, Larson JL, Silver MJ, et al. Genet Test Mol Biomarkers 2016;20:276-284).
Wong KK, Goldberg JD, Evans EA, Kang HP, Haque IS.
Genet Test Mol Biomarkers. 2016 Aug
Recent developments in genetics and medically assisted reproduction: from research to clinical applications.
Harper JC, Aittomäki K, Borry P, Cornel MC, de Wert G, Dondorp W, Geraedts J, Gianaroli L, Ketterson K, Liebaers I, Lundin K, Mertes H, Morris M, Pennings G, Sermon K, Spits C, Soini S, van Montfoort APA, Veiga A, Vermeesch JR, Viville S, Macek M Jr; on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology and European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2018 Jan