La fibrosi cistica (CFTR) è il disordine genetico autosomico recessivo più diffuso nella popolazione caucasica e affligge 1 persona su 2500. I portatori sani (eterozigoti) sono circa 1 su 20-25. Tale malattia è causata da un difetto del gene CFTR situato sul cromosoma 7 che codifica per la proteina di membrana “Regolatore della Conduttanza di Trans Membrana della Fibrosi Cistica”, la quale svolge un ruolo fondamentale nel trasporto di sali. La CFTR tocca l’insieme degli organi rivestiti da un epitelio ghiandolare, come il tratto respiratorio, il pancreas esocrino, l’intestino, il tratto genitale maschile, il sistema epatobiliare e le ghiandole sudoripare, causando quindi un disturbo multisistemico. Questa proteina, nella condizione sana, trasporta lo ione cloro (Cl-) dall’interno all’esterno delle cellule epiteliali delle mucose richiamando lo ione sodio (Na+) che a sua volta esce all’esterno della cellula grazie al trasporto trans cellulare. Il conseguente aumento di ioni extracellulari (nel lume dell’intestino per esempio) determina l’aumento di acqua extracellulare necessario per diluire i muchi ivi secreti. Negli individui affetti da CFTR lo ione Cl- rimane all’interno della cellula così pure lo ione Na+ determinando in tal modo un notevole aumento intracellulare della concentrazione salina. Quest’ultima induce il richiamo dell'acqua dal lume con conseguente concentrazione dei muchi. I problemi più seri sono in genere a carico dei polmoni, dove la viscosità del muco rende difficoltosa la rimozione delle particelle inalate da parte delle ciglia bronchiali, favorendo così il manifestarsi di infezioni. Inoltre individui malati sono scarsamente fertili a causa dell’eccessiva densità delle secrezioni tubariche e vaginali o della riduzione del liquido spermatico. Ad oggi, sono state individuate ben 1500 mutazioni differenti a carico del gene CFTR, con una frequenza che varia a seconda della provenienza geografica e con una netta prevalenza della mutazione F508del (70%). La forma e la gravità della malattia dipendono dal tipo di mutazione sui due geni CFTR. Nonostante i numerosi risultati ottenuti dalla ricerca scientifica, che hanno permesso di migliorare notevolmente il decorso e la prognosi, la guarigione da tale malattia non è ancora possibile e la durata media della vita è comunque ancora ridotta rispetto a quella della popolazione generale. Alcune mutazioni sul gene CFTR causano una serie di disordini che vengono definiti come “CFTR-related disorders” o “forme non classiche di CFTR”. Questi disordini sono anch’essi associati ad un malfunzionamento del gene CFTR ma una diagnosi di CFTR non può essere posta inequivocabilmente. Ne sono esempi bronchiectasie disseminate, pancreatiti croniche, rinosinusiti croniche e l’agenesia congenita dei vasi deferenti (CAVD) ovvero dei canali che conducono gli spermatozoi dai testicoli all’uretra. L’assenza di spermatozoi detta azoospermia o la loro riduzione patologica (< 10 milioni di spermatozoi/ml) detta oligospermia ostruttiva causata da CAVD costituisce circa il 3% delle cause di infertilità maschile, di questi l’85% dei casi è dovuta alla presenza di mutazioni sul gene CFTR. Frequentemente si osserva anche la riduzione del volume dell’eiaculato per alterazione delle vescichette seminali, due ghiandole vicine alla prostata, responsabili della produzione della maggior parte del liquido in cui gli spermatozoi sono immersi. Per questo motivo gli uomini con problemi di infertilità causata da volume < 1 ml, azoospermia o oligospermia (< 10 milioni di spermatozoi/ml) hanno un rischio molto maggiore rispetto alla popolazione generale di essere portatori di mutazioni sul gene CFTR ed è quindi consigliato procedere al test di screening. Essendo la Fibrosi cistica una malattia genetica piuttosto comune (1 portatore su 25 in Italia) è raccomandato procedere all’analisi anche della partner. Secondo l’ACMG (American College of Medical Genetics) il test dovrebbe essere proposto a tutte le coppie prima della pianificazione famigliare. Il test dovrebbe essere altresì consigliato a tutte le coppie che si rivolgono ad un centro di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Nel caso questo non fosse compatibile con la politica sanitaria del paese, il test deve essere proposto in primo luogo a:
partner
Il test utilizzato per l’analisi prevede in prima battuta uno screening di primo livello che determina la presenza delle 52 mutazioni più frequenti nella popolazione centro-europea. La sensibilità analitica di questo test è di 90-95% nella popolazione italiana. Nel caso in cui, in uno dei due partner fosse presente una mutazione causante la fibrosi cistica, il rischio aumenta a circa 1 probabilità su 500che il nascituro possa essere affetto da CFTR. Qualora si riscontri questa ipotesi viene proposto all’altro partner il sequenziamento totale del gene CFTR, che in caso di esito negativo riduce il rischio riproduttivo della coppia a circa 1 probabilità su 4000. Solamente con l’analisi genetica preimpianto (PGD) è possibile evitare che la malattia sia trasmessa dai genitori ai figli. La PGD permette di individuare e trasferire in utero l’embrione che non presenta la mutazione genetica.
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http://www.genet.sickkids.on.ca